中国科学院上海有机化学研究所陈以昀课题组在红光驱动的邻近激活光催化药物调控研究中取得新进展。研究团队通过蛋白微环境调控光敏剂的光化学行为，并结合遗传编码的亚细胞定位，将硅罗丹明（SiR）与HaloTag蛋白结合，构建了杂合光催化平台Halo–SiR。该体系成功实现了活细胞线粒体和细胞核内的红光驱动邻近激活药物调控，并在1.5毫米厚的离体牛肉组织遮挡条件下仍保持光催化活性。研究为探索药物激活位置与细胞功能之间的关系，以及拓展光催化药物调控在组织遮挡条件下的应用提供了新的工具。相关成果近日发表于《ACS Central Science》（ACS Cent. Sci. 2026, DOI: 10.1021/acscentsci.6c01125.）。

图1 蛋白微环境调控光化学行为与邻近激活红光药理调控策略示意图

蛋白微环境调控为红光光催化提供了新策略。 红光具有较好的组织穿透能力，但在活细胞中实现高效、低损伤的光催化药物激活仍面临挑战。研究团队将SiR配体CA-SiR与HaloTag共价结合，构建杂合光催化剂Halo–SiR。蛋白微环境有利于稳定SiR的光活性开环两性离子态，并调控其光化学行为；结合遗传编码的亚细胞定位，实现了红光驱动的局部药物激活。该体系通过偏向I型电子转移的光化学过程产生超氧阴离子自由基及过氧化氢，驱动硼酸酯笼蔽药物发生生物正交脱硼羟基化反应（图1）。

研究团队通过光敏剂筛选发现，SiR具有良好的红光催化活性和细胞相容性。与HaloTag结合后，其吸收和荧光强度分别提高约7.8倍和9.3倍，模型反应在15分钟内达到超过99%的产率。与中国科学院理化技术研究所曾毅团队合作开展的机理研究进一步支持了上述光化学特征。在1.5毫米厚的离体牛肉组织遮挡下，该体系仍能有效驱动荧光报告分子释放（图2）。

图2 光敏剂筛选、Halo–SiR的光物理性质及组织遮挡条件下的光催化实验

亚细胞定位影响药物激活后的生物学效应。 研究团队将Halo–SiR分别定位于线粒体和细胞核，实现了不同亚细胞区域内的红光驱动药物激活。在线粒体中，Halo–SiR激活解偶联剂DNP-Bpin后，目标细胞的线粒体膜电位探针TMRE荧光信号在10分钟内下降90%以上，而邻近未表达催化剂的细胞在相同时间内仍保持较强信号。在细胞核中，激活HDAC抑制剂MS-275-Bpin使H3K9ac水平升至对照组的2.9倍，高于全细胞分布组的1.9倍。在离体组织遮挡条件下，该体系仍能实现药物激活并产生HDAC抑制效应。

该研究将蛋白微环境调控与遗传编码的亚细胞定位相结合，实现了红光驱动的局部药物激活，并揭示了光催化反应位置对药物生物学效应的影响，为发展空间选择性光控药物调控技术提供了新的思路。

上海科技大学博士毕业生贺茹、上海有机所博士研究生赵启航为论文共同第一作者；陈以昀研究员、张祎昕副研究员和曾毅研究员为共同通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金重点项目、上海市东方英才计划（领军项目）、中国科学院青年创新促进会及临港实验室项目的支持。

论文题目：Protein-Controlled Photochemical Redirection Enables Proximity-Activated Red-Light Photocatalytic Pharmacology

ACS Cent. Sci. 2026, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.6c01125.

Ru He^§, Qihang Zhao^§, Zikang Chen, Xiuyu Wang, Qiaoling Che, Kaixing Zeng, Yi Zeng^*, Yixin Zhang^*, Yiyun Chen^*

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