不对称ƞ³-取代反应是构建手性不饱和片段的一条重要途径。何智涛课题组一直致力于非经典ƞ³-取代反应研究，突破经典模式下的底物离去基限制和选择性控制难题。前期发展了一系列催化转化策略 (JACS,2021, 143, 7285; Nat. Commun. 2021, 12, 5626; Nat. Synth. 2023, 2, 37; ACIE,2023, 62, e202215568; JACS,2023, 145, 3915; ACIE, 2023, 62, e202301556; ACIE, 2023, 62, e202307628; Nat. Commun. 2023, 14, 6303.; ACIE, 2023, 62, e202314517; Nat. Synth.2024, 3, 1011; JACS,2024, 146, 29857; ACIE,2025, 64, e202413428）。在此基础上，该课题组进一步探索内炔烃的发散性氢杂芳基化反应，开发了一种催化剂控制的区域、立体、几何三维可控合成策略，可同时制备出八种不同的二芳基烯丙基骨架，将化学选择性合成提高到一个新的层次 (Nat. Synth.2025, 4, doi.org/10.1038/s44160-025-00870-z)。

从相同底物出发，通过发散合成获取目标分子的所有异构体（例如对映异构体、区域异构体、几何异构体）的转化方法开发，近年来引起了广泛关注。目前，基于单一或双变量控制的发散合成有较多的探索。相比之下，同时精准控制更多选择性因素的合成方法具有较高的挑战性，报道尚少。近日，金属有机化学全国重点实验室何智涛课题组在Nat. Synth. 上在线发表了题为 “Three-dimensional divergent hydroheteroarylation of internal alkynes with indolizines”的研究论文。该工作报道了一种催化剂调控的多变量发散合成策略，通过内炔与杂芳烃的反应，同时制备了八种二芳基烯丙基骨架 [(E,R)-1,1；(E,S)-1,1；(E,R)-1,3；(E,S)-1,3；(Z,R)-1,1；(Z,S)-1,1；(Z,R)-1,3；(Z,S)-1,3]。在钯或铑催化下，内炔烃与氮杂环的氢官能团化反应展现出良好的Z/E选择性、区域选择性和对映选择性控制效果。与传统观点不同，一系列机理实验及计算研究表明，对于研究较少的内炔的不对称氢官能团化反应，Pd 和 Rh 具有不同的反应机理历程（图1）。

图1 内炔烃的三维发散性氢芳基化反应

该研究工作的实验部分主要由何智涛组研究生黄澳完成，计算部分由薛小松组研究生许浩然完成。感谢基金委、上海市科委、上海有机所和金属有机化学全国重点实验室等的资助。