近日，中国科学院上海有机化学研究所生命过程小分子调控全国重点实验室房鹏飞课题组、俞飚课题组和刘文课题组合作，在Angew. Chem. Int. Ed.发表题为“Leveraging Protein Dynamics for Selective Inhibition of Threonyl-tRNA Synthetase by Obafluorin Analogs”的研究论文，并被选为Hot Paper。该研究提出基于蛋白质动力学差异的选择性抑制剂设计策略，将天然产物Obafluorin（OB）改造为对细菌苏氨酰tRNA合成酶（ThrRS）具有高选择性的候选分子OB-D4，为开发靶向高度保守靶点的新一代抗耐药菌药物提供了新策略。

这项工作是房鹏飞课题组围绕天然产物OB及其靶点ThrRS开展系列研究的一部分。2023年，课题组解析了多个OB与ThrRS的复合物晶体结构，证明OB通过其β-内酯环与活性中心的酪氨酸残基（Tyr462）形成共价酯键，并经活性中心保守锌离子配位实现结合，这是首个通过晶体结构确证的氨酰-tRNA合成酶共价抑制剂（Commun Biol. 2023, 6(1):107）。2024年，课题组进一步发现特定的甘氨酸残基（Gly463）主导ThrRS的构象运动，将其突变为更刚性的残基可在不破坏酶整体结构的前提下限制其构象变化，从而使酶对OB等需构象重排的抑制剂产生抗性（Commun Biol. 2024, 7(1):867）。

氨酰-tRNA合成酶（aaRS）是蛋白质合成的关键酶，被视为应对抗生素耐药性的重要靶标。然而，其催化活性位点高度保守，抑制剂难以区分人源与细菌同源酶，脱靶毒性长期制约该类药物的开发。天然产物OB虽可强效抑制ThrRS，但对人源与细菌酶选择性较低，限制了其成药潜力。此前对OB机制及酶动力学的研究积累，为本研究中“借助动力学差异实现选择性”的设计思路提供了支撑。

基于这一思路，团队对OB的硝基苯基部分进行理性改造，获得OB-D4——以对甲氧基苯基替代硝基苯基。该分子在保持对细菌ThrRS强效共价抑制的同时，对人源酶活性显著降低，选择性达241倍。在小鼠皮肤感染模型中，OB-D4疗效优于临床药物莫匹罗星，且对耐药菌保持活性。

与传统主要基于静态结构的设计相比，该研究尝试将“活性位点高度保守”这一难题转化为可利用的人源与细菌酶之间动力学差异的机会，为高选择性aaRS抑制剂的设计提供了一种可参考的思路，或对靶向其他高度保守酶家族的选择性药物设计有借鉴意义。

博士生王子露、博士后张正轩、博士生夏明宇和房敏为共同第一作者，房鹏飞研究员、俞飚院士、王婧研究员和刘文研究员为论文共同通讯作者。本研究受到国家自然科学基金委、中国科学院战略性先导科技专项及国家重点研发计划等科研项目的大力支持。

原文链接：https://doi.org/10.1002/anie.5509036