2013至2023年间，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的小分子新药中，含氮杂环化合物占比高达82%；在所有获批小分子药物分子中，含氮杂环的占比更超60%。这一数据充分表明，含氮杂环是药物分子的核心骨架，其结构多样性与化学空间丰富度，直接决定着药物发现的成功率。在药物研发过程中，药物化学家需通过系统的结构-活性关系（SAR）研究优化先导化合物，而这一过程高度依赖于快速获取大量结构新颖、立体化学复杂的分子类似物。然而，传统从头合成（de novo synthesis）方法步骤冗长、限制条件较多，难以满足现代药物研发高效、灵活的需求。

骨架编辑作为一种颠覆性合成策略，通过对分子核心结构进行原子级精准重排与替换，为“骨架跃迁”（Scaffold Hopping）提供了便捷路径。当前，该策略正推动更复杂的发散性骨架编辑范式逐步发展，使得从单一底物出发实现多种核心结构改造成为可能，直接契合系统性构效关系（SAR）探索的核心需求。尽管杂芳环的发散性骨架编辑领域已取得一系列前沿进展，但针对更普遍存在、却缺乏有效活化位点的脂肪族骨架开展多样性骨架编辑研究，仍是合成化学领域亟待解决的重要难题。

今日，中国科学院上海有机化学研究所张禄敏课题组（课题组主页：https://luminzhanggroup.cn）开创性地发展了一种发散性、连续性的脂肪族分子骨架编辑策略。通过掌控高价碘的反应活性，以饱和伯胺的温和氧化为起始步骤，生成亚胺物种的同时，同步驱动氮原子内化（N-internalization）实现环结构扩张。反应体系中原位产生的甲氧基负离子作为亲核试剂，可高效捕获反应过程中生成的极不稳定腈鎓离子，进而形成一种关键的亚胺醚中间体——该中间体可作为通用合成平台，被多种类型的亲核试剂快速拦截，最终实现将结构简单、来源广泛的饱和伯胺，精准高效地转化为15种以上结构多样的高价值含氮骨架，涵盖饱和N-杂环、稠合（半）饱和N-杂环、氨基酯及内酰胺等多种药物研发中极具价值的结构类型。该方法不仅展现出优异的官能团兼容性和广泛的底物适用性，更实现了超高的区域选择性和非对映特异性（比例均大于20:1）。尤为重要的是，研究团队通过“一锅法”连续编辑策略，成功将该策略应用于复杂天然产物的分子骨架修饰，高效完成了极具挑战性的位点可控“碳-氮原子置换”（C-to-N transmutation）及环收缩反应。

这项研究工作填补了非活化脂肪胺骨架编辑领域的关键空白，为从单一、易得的起始原料出发，快速构建具有结构与立体化学复杂性的含氮分子库，提供了高效途径。该成果不仅为基础合成化学领域贡献了全新的方法学，更有望极大赋能新药发现进程，加速具有潜在生物活性的复杂氮杂环分子的筛选与优化，为药物研发提供重要技术支撑。相关研究成果以《Divergent and Consecutive Skeletal Editing of Saturated Primary Amines》为题，于2026年4月30日在线发表于《Science》杂志（DOI: 10.1126/science.aee5416）。该论文的第一作者是李龙海博士，研究助理苏诗微和研究生郑先同学为该工作做出重要贡献。张禄敏研究员为唯一通讯作者，上海有机所为唯一通讯单位，该研究得到中国科学院、上海有机化学研究所、先进氟氮材料全国重点实验室以及国家自然科学基金委的经费支持。