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上海有机所在发展超分子有机框架为肝素类抗凝血药物广谱拮抗剂方面取得进展
2022-05-20 中科院有机功能分子合成与组装化学重点实验室 | 【】【打印】【关闭
  水溶性超分子有机框架(Supramolecular Organic Frameworks,简称SOF)是一类在水中能形成有序纳米孔道结构的超分子聚合物,由多臂的水溶性单体和具有疏水内穴的葫芦[8]脲(Cucurbit[8]uril,CB[8])通过疏水作用驱动组装而成,2013年由黎占亭和赵新等合作创建(J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 17913-17918)。由四价正离子型的四面体单体形成的SOF具有类似金刚石结构的三维孔道结构,可快速吸附不同类型的负离子或疏水性客体到其内部,并可应用于药物输送等(Chem. Soc. Rev. 2022, 51, 434-449)。
  最近黎占亭研究组与复旦大学周伟副教授等合作,利用SOF的孔道特征,开展了其对肝素类抗凝血药物的拮抗研究。肝素类抗凝血药物包括未分级肝素和低分子量肝素等,是负离子密度最高的天然多糖,平均每个糖单元带有两个负离子,临床上作为抗凝血药物用于预防和治疗血栓及外科手术。肝素类药物是糖类混合物,临床上可产生过量及残留,由此导致体内出血。目前临床上用鱼精蛋白作为拮抗剂。鱼精蛋白是一种天然蛋白混合物,能完全中和未分级肝素,但治疗窗口窄,并且只部分中和低分子量肝素。鱼精蛋白还具有多种副作用,生产受来源地、气候和环境因素等影响,难以制定统一的质量控制标准,在中国曾多次出现药荒和临床供应紧张等。目前,临床上还没有可替代鱼精蛋白的广谱性的肝素拮抗剂。
  研究人员通过血浆活化部分凝血活酶试验(aPTT),全血弹力图试验(TEG)和抗Xa因子试验,大鼠aPTT和抗Xa因子试验及小鼠切尾试验等,揭示了SOF能够完全中和未分级肝素和低分子量肝素,提高剂量也可以有效中和磺达肝素,显示SOF具备了广谱拮抗剂的活性要求。SOF治疗窗口也显著增加,治疗指数可达到28,综合指标显著优于鱼精蛋白。进一步通过荧光、等温量热滴定、动态光散射及表面电势滴定等实验,揭示了SOF对肝素的中和通过“内含-隔离”(inclusion-sequestration)机制实现(图1)。研究组还发现,其它类型的多孔聚合物如有机多孔聚合物(POP)等也可以有效中和两种肝素,但SOF综合活性最高,并且安全性也显著优于其它多孔聚合物,显示SOF的有序结构促进了对肝素的吸收和隔离,CB[8]的引入提高了其生物相容性。
图1 SOF和POP的结构及在体内拮抗肝素类抗凝剂机制示意图
  相关成果以“Porous Polymers as Universal Reversal Agents for Heparin Anticoagulants through an Inclusion-Sequestration Mechanism”为题发表在Adv. Mater. (2022, 34, 2200549. DOI: 10.1002/adma.202200549)。本项研究由上海有机所和复旦大学合作完成,主要实验工作由上海有机所博士后林芙蓉和余尚博共同完成。本项研究得到国家基金委、中国博士后基金、上海市超博和杨帆计划以及上海有机所经费支持。
 
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