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上海有机所交叉中心揭示糖基化修饰调控阿尔茨海默病Aβ病理性聚集的新机制
2021-12-09 生物与化学交叉中心 | 【】【打印】【关闭
  在阿尔茨海默病(AD)进展中,存在β-Amyloid(Aβ)的积累。Aβ在受影响的脑组织区域形成病理性聚集,被认为与AD的发生、进展和表型密切相关。多种翻译后修饰(如磷酸化、硝基化、糖基化等)对Aβ的病理性聚集及体内生物活性具有重要且不同的调控作用。在AD患者脑内,多种病理相关蛋白的糖基化位点、数量和水平都发生了显著性改变,表明了糖基化修饰在AD发生和发展中的重要意义。2011年,Nilsson团队对AD病人脑脊液中的Aβ片段进行鉴定,检测到之前未在哺乳动物中发现的酪氨酸O-糖基化修饰,然而由于天然来源的翻译后修饰蛋白丰度低、微观不均一等困难,Aβ糖基化修饰的生物学功能及在疾病中的作用尚未能得以阐释。
  11月29日,中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪课题组与北京大学药学院董甦伟课题组合作在J. Am. Chem. Soc.上发表题为“O-Glycosylation Induces Amyloid-β to Form New Fibril Polymorphs Vulnerable for Degradation”的研究论文,利用化学合成策略构建了一系列含不同O-糖基化修饰的均一结构Aβ,并系统研究了糖基化修饰对Aβ病理性聚集的调控作用及其构效关系。
  在本项研究工作中,研究者首先合成了三种O-糖修饰的酪氨酸砌块,糖基分别是α-GalNAc, Galβ1-3GalNAc和Neuα2,3Galβ1-3GalNAc。然后,通过固相多肽合成策略将上述三种酪氨酸砌块制备相应的Aβ糖肽。然而,Aβ含有较多大位阻氨基酸,且自身疏水性强、容易聚集,再加上糖基的引入,给Aβ糖肽的合成带来了不少的困难。为了克服这些合成难题,作者利用微波辅助的合成策略以及多赖氨酸亲水标签等方法,以较高效率获得了结构均一、含有不同O-糖修饰的Aβ糖肽。进一步,研究者对三种Aβ糖肽和不含糖链的Aβ多肽进行性质表征,发现糖基化修饰能够显著抑制Aβ的聚集,并且抑制效果与糖链结构相关。通过对Aβ聚集/解聚动力学的进一步研究,表明糖基修饰可以降低纤维结构的稳定性。在酶解实验中,糖基修饰的Aβ纤维表现出了更差的酶解稳定性。
  为了进一步阐述糖基化修饰降低Aβ纤维稳定性的分子机理,研究者通过冷冻电镜技术(Cryo-EM),获得了Galβ1-3GalNAc糖型Aβ纤维的3.1近原子级分辨率结构。糖基修饰的Aβ组装形成了一种全新的淀粉样纤维结构,其纤维核心由6-42位氨基酸残基组成,并且在Tyr10残基侧链附近可以观察到修饰糖基的电子密度 (图1)。通过与未修饰的Aβ纤维核心结构进行比较,作者发现Tyr10的糖基化会增大其与相邻氨基酸残基的空间位阻,从而导致整个Aβ纤维核心结构的重排。相较而言,糖基化Aβ纤维的结构具有更小的原纤维间交互界面,且仅由两对盐桥(Asp23和相邻原纤维的Lys28)所维持。这为糖基化修饰降低Aβ纤维稳定性提供了分子层面的解释。
  综上,该工作首次发现糖基化修饰在动态调控Aβ病理性聚集方面的重要功能,为后续研究不同糖基修饰对神经退行性疾病病理蛋白聚集的生物活性及病理毒性的调控作用,提供了有利的研究工具及新的研究思路。本工作中,中国科学院有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪与北京大学药学院董甦伟为共同通讯作者,药学院2016级长学制硕士生刘当亮、魏琦佳及中国科学院有机化学研究所生物与化学交叉研究中心2020级硕士生夏文程为该论文的共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金委、北京市自然科学基金委和中国科学院稳定支持基础研究领域青年团队计划的资助。
图1. Galβ1-3GalNAc糖型Aβ淀粉样纤维的电镜结构图
 
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