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上海有机所在双金属接力催化的酰胺不对称转化上取得研究进展
2021-10-08 金属有机化学国家重点实验室 | 【】【打印】【关闭
  中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室王晓明课题组致力于研究多金属物种参与的反应体系,包括通过金属间电子传递、基团转移实现挑战性的转化过程和探究内在规律、仿酶的双多核金属催化剂的开发和金属团簇催化等。近日,受到前人关于金属铱催化酰胺,在硅烷存在条件下,可以将酰胺转化为亚胺或亚胺正离子活性中间体的启发,王晓明团队与厦门大学黄培强教授合作,采用铱-铜双金属接力催化的方式,实现了惰性酰胺的脱氧不对称炔基化反应 (Angew. Chem. Int. Ed. 10.1002/anie.202111029)。该方法反应条件温和,官能团兼容性好,以中等至良好的收率、优异的对映选择性合成了一系列在有机合成中具有重要价值的合成砌块—手性炔丙胺类化合物。
  酰胺结构是有机化学中常见的官能团之一,在精细化工、农业化学和制药工业等相关的化合物中普遍存在。由于C-N键的共振稳定效应,酰胺羰基碳的亲电性较弱,使得酰胺结构相对稳定,其转化往往需要一些苛刻的条件。同时,酰胺是一类尚未被充分利用的含氮化合物,通过脱氧形成C-C键将其转化为合成上重要的胺是合成化学家长期的目标之一,也是一个挑战性的研究课题。近些年来,国内外多个课题组,包括黄培强教授、Dixon教授、Sato/Chida教授等采用三氟甲磺酸酐活化、过渡金属催化的选择性还原等策略实现了酰胺的活化和脱氧转化,在该领域做出了突出的贡献。
  基于前人在挑战性的酰胺脱氧官能团化的工作,王晓明团队与黄培强教授团队合作,通过金属铱催化酰胺选择性还原和手性炔铜捕捉反应中间体相融合,实现了芳基酰胺和端炔的脱氧不对称交叉偶联,合成了一系列具有优异对映选择性的炔丙胺化合物。该反应具有反应条件温和及官能团兼容性良好等优势,在酰胺脱氧不对称合成手性胺的领域具有潜在的应用前景。
  除了对炔类化合物和芳基酰胺底物的范围进行了考察之外,作者还将该方法应用于一些药物分子的转化和合成中。如二级胺Sertraline、Duloxetine衍生的酰胺、含苯甲酰胺结构的药物分子(CX546 Ampakine)和炔类化合物(Erlotinib)等都可以应用于该反应,以中等到良好的产率、良好的非对映或对映选择性得到相应的产物。所获得的手性炔丙基胺化合物可以方便地进行后续的转化,合成一系列手性的化合物。基于一些文献报道和本工作的结果,作者进行了简单的机理控制实验,认为金属铱催化酰胺先得到氮杂半缩醛中间体,该中间体可转化为高活性的亚胺正离子中间体,进而与铜催化的不对称炔基化反应相接力融合,从而实现从惰性的酰胺到手性炔丙基胺的转化。
  该工作得到国家自然科学基金委、上海市浦江人才计划、上海有机所以及金属有机化学国家重点实验室的大力资助。
图 酰胺脱氧不对称炔基化反应及其设计思路
 
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