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上海有机所交叉中心蒋洪团队发现2′3′-cGAMP新的结合蛋白
2021-09-03 交叉中心 | 【】【打印】【关闭
  近日,中国科学院上海有机化学研究所蒋洪课题组在Cell Chemical Biology杂志上在线发表题为“A Photoaffinity Labeling Strategy Identified EF1A1 as a Binding Protein of Cyclic Dinucleotide 2′3′-cGAMP”的研究成果。该研究鉴定出EF1A1是2′3′-cGAMP的结合蛋白,发现2′3′-cGAMP通过结合EF1A1 in EF1 complex来抑制细胞翻译过程。
  环二核苷酸2′3′-cGAMP是细胞天然免疫中的第二信使分子。当细胞受到病毒感染,病毒DNA暴露在细胞质中时,cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)被激活并催化ATP和GTP合成2′3′-cGAMP。然后2′3′-cGAMP 将信号传导到STING(stimulator of interferon genes),激活下游IRF3和 NF-κB 引发细胞抗病毒的天然免疫响应。由于天然免疫在抗肿瘤过程中也有着重要作用,所以2′3′-cGAMP除了可以作为病毒疫苗佐剂,还可以应用于肿瘤免疫疗法。目前关于2′3′-cGAMP的研究基本上都基于cGAS-STING天然免疫通路,2′3′-cGAMP在细胞中是否还有其它结合蛋白、以及是否有着不依赖STING的生物功能却鲜有人知。
  该研究首先以2′3′-cGAMP为母体合成可光交联、可进行点击化学反应的探针分子,结合质谱方法找到一些2′3′-cGAMP潜在结合蛋白。其中,潜在靶点EF1A1由于在蛋白生物合成中的重要作用引起研究人员的关注。接着,通过竞争标记、生物膜干涉、放射性同位素标记实验,进一步验证2′3′-cGAMP优先与EF1 complex中的EF1A1结合,而不是游离的EF1A1。最后,体外实验以及在THP-1 WT和STING KO细胞中的实验表明,2′3′-cGAMP能抑制蛋白的生物合成。(图1)综上,这项工作提供了一种有效的鉴定2′3′-cGAMP结合蛋白的方法,有利于研究2′3′-cGAMP未知的生物学功能。
  
图1 2′3′-cGAMP靶点鉴定及其功能研究
  以上工作由中国科学院上海有机所生物与化学交叉研究中心候英杰和吕恒为共同第一作者,蒋洪为通讯作者。感谢国家自然科学基金委、上海市自然科学基金委等的大力支持。
 
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