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上海有机所在自噬受体蛋白结合自噬起始ULK复合物的分子机制方面取得新进展
2021-03-16 生命有机化学国家重点实验室 | 【】【打印】【关闭

  细胞自噬(Autophagy)是真核细胞中一种高度受调控的、溶酶体依赖的细胞代谢过程,对于维持细胞内稳态以及促进细胞的生长、发育和存活具有至关重要的作用。选择性自噬通过自噬受体蛋白来特异性地识别和降解特定的底物,包括蛋白聚集体、受损线粒体、外源性的入侵病原体等。选择性自噬在众多的生理过程中扮演着重要的角色,其功能异常也与大量的人类疾病相关联,比如,神经退行性疾病和微生物感染等。在哺乳动物细胞中,自噬起始ULK复合物由ULK1、ATG13、ATG101、FIP200四个亚基组成,其直接参与自噬前体形成的启动过程。在一些选择性自噬过程中,自噬受体蛋白可通过结合ULK复合物中的FIP200亚基来招募和激活ULK复合物,并在自噬底物附近原位(in situ)介导自噬前体的形成。但是,目前自噬受体蛋白通过结合FIP200来招募ULK复合物的分子机理和相关的调控机制仍然未知。

  近期,中科院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室的潘李锋课题组在Nature Communications杂志发表了题为“Phosphorylation regulates the binding of autophagy receptors to FIP200 Claw domain for selective autophagy initiation”的研究论文(https://www.nature.com/articles/s41467-021-21874-1)。该团队通过综合利用液体核磁共振技术、快速蛋白液相色谱、分析型超速离心和荧光偏振等生化研究手段,首次发现自噬受体蛋白CCPG1(参与介导内质网选择性自噬过程)的FIR2基序的磷酸化修饰以及TBK1激酶介导的自噬受体蛋白Optineurin(参与介导蛋白聚集体、入侵病原体、受损线粒体的选择性自噬过程)的LIR基序区间的磷酸化修饰会调控和增强FIP200 Claw结构域与CCPG1 FIR2或Optineurin LIR的相互作用。随后,该团队通过X射线单晶衍射方法首次解析了FIP200 Claw结合磷酸化的CCPG1 FIR2 (p-CCPG1 FIR2) 和Optineurin LIR (p-Optineurin LIR)的高分辨复合物结构。与生化结果一致,相关的结构分析显示FIP200 Claw结构域以稳定的二聚体存在,并对称地结合两个磷酸化的LIR或FIR形成异源四聚体,并且p-CCPG1 FIR2与p-Optineurin LIR中的磷酸化修饰对增强它们与FIP200 Claw相互作用的机制是不同的。最后,基于解析的复合物结构和相关的生化研究,该团队首次系统定义了可与FIP200 Claw发生相互作用的FIR基序的序列模式,并且分析发现大量自噬受体蛋白的经典LIR基序区间都包含了FIR基序,可发挥识别FIP200的功能。同时,进一步的生化实验揭示了CCPG1 FIR2和Optineurin LIR都可以通过相同的氨基酸残基竞争结合FIP200 Claw和ATG8家族蛋白,表明自噬受体蛋白在识别自噬底物后应该先通过结合FIP200招募ULK复合物,然后原位介导自噬前体的产生,后续再通过结合ATG8家族蛋白来促进自噬前体的延伸和闭合过程。综上所述,该团队的研究工作首次揭示了一种普遍的、可受磷酸化调控的自噬受体蛋白结合FIP200 Claw结构域来招募自噬起始ULK复合物的新机制,对进一步理解自噬受体蛋白介导的选择性自噬过程具有重要的指导性意义。

  潘李锋课题组的博士生周子璇为本文的第一作者。上述研究工作得到了科技部、国家自然科学基金委、上海市科委、中科院和生命有机化学国家重点实验室的资助。

图 自噬受体蛋白CCPG1和Optineurin通过结合FIP200招募ULK复合物的分子机制

 
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