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上海有机所交叉中心科研团队发现蛋白异常液液相分离导致人类发育性疾病新机制
2020-10-13 中科院生物与化学交叉研究中心 | 【】【打印】【关闭

  2020年9月30日国际顶级权威学术期刊《Cell》杂志发表了由中科院上海有机所生物与化学交叉研究中心朱继东课题组与刘聪课题组合作的最新研究成果“Phase separation of disease-associated SHP2 mutants underlies MAPK hyperactivation”。该工作首次发现了非受体酪氨酸磷酸酶SHP2在人类发育性疾病如努南综合症和豹皮综合症中的基因突变能够导致SHP2蛋白的异常液液相分离,并将野生型SHP2蛋白招募至相分离体系中,激活SHP2的磷酸酶活性和下游的MAPK信号通路。该工作解开了该领域中的一个长期未解之迷:为什么努南综合症和豹皮综合症中不同类别的SHP2突变却导致相似临床表型的分子机制。并为小分子药物治疗与SHP2突变相关的人类疾病提供了新的治疗策略。 

  生物大分子的液液相分离 (liquid-liquid phase separation, LLPS) 是近几年来生命科学领域突破性的发展方向。越来越多的研究表明,蛋白质相分离广泛存在于细胞中,驱动多种重要的生物学功能。液液相分离在生物学上提供了一个全新的视角来审视生命的运行规律,阐明了许多之前难以解释的生物学现象。重要的是,人们逐渐认识到,液液相分离不仅在生理过程中扮演重要的角色,它也与人类多种重大疾病的病理过程密切相关,包括肿瘤,自身免疫性疾病,和神经退行性疾病等。阐明相分离在病理过程中的作用将为人们治疗一系列重大疾病提供新的治疗策略和手段。 

  非受体酪氨酸磷酸酶SHP2RAS/MAPK信号通路传导中起关键作用。SHP2磷酸酶活性受其自身构象变化调节,当蛋白处于“关闭”状态,磷酸酶活性被抑制;当蛋白处于“打开”状态,磷酸酶活性被激活。SHP2蛋白的突变与多种人类疾病有关,包括50%的努南综合症(NS)90%的豹皮综合症(NS-ML)患者都携带SHP2的胚系杂合突变。努南综合症中的SHP2突变使SHP2处于“打开”的构象,导致SHP2酶活激活。而豹皮综合症中的突变位于SHP2催化结构域上,使SHP2磷酸酶功能失活。然而,努南综合症和豹皮综合症两种发育障碍的患者却有着极其相似的临床症状。为什么酶活缺失的SHP2突变与酶活增强的SHP2突变会导致临床表型如此相似的疾病?这一直是生物学上尚未解决的棘手难题。找到这一难题的答案,也许就能帮助人们开发治疗这类疾病的小分子药物,为患者带来曙光。 

  中科院上海有机所生物与化学交叉研究中心朱继东研究员和刘聪研究员的联合研究团队首次发现,在努南综合症和豹皮综合症中存在的SHP2突变,都能够促进SHP2蛋白在体外和细胞中发生异常的液液相分离。研究发现,突变的SHP2蛋白相分离是由磷酸酶催化结构域表面电荷的静电相互作用介导,并且SHP2相分离的能力受蛋白的构象变化调控。更重要的是,SHP2突变体的相分离对于RAS-MAPK通路的活化是至关重要的,SHP2突变体所形成的相分离能够招募野生型的SHP2蛋白,在局部提高酶浓度,促进SHP2磷酸酶功能,从而激活MAPK信号通路。 

图二:疾病中突变SHP2蛋白获得异常相分离能力并促进MAPK信号通路 

  该工作首次报道了磷酸酶蛋白能够发生相分离现象,暗示相分离可能是细胞调节磷酸酶活性的一个重要调控方式。该研究发现基因突变可直接改变蛋白的相分离能力,进而改变蛋白功能,并导致人类疾病的发生,进一步揭示了相分离在人类疾病发生发展中的重要性。同时,研究发现SHP2变构抑制剂ET070通过将SHP2蛋白锁定在“关闭”构象,抑制SHP2突变蛋白的相分离能力,为小分子药物调控磷酸酶功能和相关疾病治疗提供了新的策略。 

  上述工作由中科院上海有机所生物与化学交叉研究中心朱继东研究员和刘聪研究员为共同通讯作者,中科院上海有机所生物与化学交叉研究中心博士生朱光亚、谢菁菁、孔文娜和谢静菲为共同第一作者。经费支持主要来自国家重点研发计划项目、国家自然科学基金委、中国科学院和上海市科委等的资助。 

  

  

  

 
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