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上海有机所在自由基不对称三氟甲基化研究中取得新突破
2020-07-31 金属有机化学国家重点实验室 | 【】【打印】【关闭

  中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室刘国生课题组发展了铜催化环丙醇的不对称开环三氟甲基化反应,揭示了手性的三氟甲基铜物种高对映体选择性地捕获苄位自由基是该反应的关键。该工作于2020730日在Chem期刊在线发表。刘国生课题组博士生蒋超是论文的第一作者,上海有机所为第一单位。 

  向生物活性分子中引入三氟甲基可以明显的增强其亲脂性和提高代谢稳定性,而含手性的三氟甲基片段广泛地存在于药物和农药中,因此发展不对称三氟甲基化的方法非常迫切。与传统的不对称亲核和亲电三氟甲基化反应相比,基于自由基的三氟甲基化反应可以极大的拓展反应的类型,避免反应底物局限性的问题。但是,由于自由基物种的高活性,发展基于自由基过程的不对称三氟甲基化反应极具挑战,目前该类反应还未见报道。 

  上海有机所刘国生课题组一直致力于铜催化自由基的不对称催化反应研究。2016年,他们与美国威斯康欣大学的Stahl教授合作,首次提出了铜催化自由基接力的新概念,实现了苄位C-H键的不对称氰化反应,揭示了手性的两价铜氰物种可以有效地捕捉苄位自由基,以非常高效、高对映体选择的得到手性腈类化合物(Science 2016, 353, 1014);并揭示了金属铜物种可以调价氮自由基的攫氢选择性,实现烯丙位碳氢键的精准转化(Nature 2019576514)。此外,他们也实现了一系列烯烃和碳氢键的不对称自由基反应(Acc. Chem. Res. 2018, 51, 2036)。近期,该团队在环丙醇自由基开环的不对称氰基化的前期研究(Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 2189基础上进一步探索苄位自由基的不对称三氟甲基化反应,通过设计和合成新型的偕二喹啉取代的双噁唑啉配体BoxQu,实现了铜催化环丙醇的不对称开环三氟甲基化反应。反应成功的关键包括:(1)新型双噁唑啉的三氟甲基铜物种可以高对映体选择性的捕获苄位碳自由基;(2)亲电三氟甲基化试剂的使用,避免体系中过量三氟甲基负离子对反应手性控制的影响。非常重要的是,该反应体系不仅具有良好底物普适性和官能团兼容性,而且还适用于合成含手性三氟甲基修饰的药物分子,为新药的研发以及药物分子的改造提供了新的途径。该研究是刘国生课题组在前期苄位碳自由基不对称氰化反应基础上的又一重要进展。 

  该工作得到了国家自然科学基金委、中国科学院、上海市科委等的大力资助。 

 
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