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上海有机所在可见光促进的无需额外试剂的硼酸酮酸加成反应研究取得进展
2019-10-19 生命有机化学国家重点实验室 | 【】【打印】【关闭

  羰基化合物是有机合成中的重要砌块,可以接受亲核试剂的进攻得到相应的醇类化合物;然而羰基化合物尤其是酮类化合物接受自由基加成反应特别困难,原因是烷氧自由基中间体容易发生逆向的β-裂解反应(J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 1514.; Angew. Chem., Int. Ed., 2017, 56, 2478.; Angew. Chem., Int. Ed., 2017, 56, 12619.)(图一a)。乳酸类化合物包括抗副交感神经药物奥昔布宁、胃长宁等,可以通过金属烷基试剂对酮的亲核加成反应来合成。然而这类亲核加成方法对空气和水分敏感,并且烷基金属试剂的强碱性容易引起各种副反应。因此,发展新型高效温和的乳酸衍生物合成方法尤其是通过开拓新的机理模式非常有必要。

  中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室的陈以昀课题组致力于生物相容可见光化学的发展,近期报道了可见光促进的无需额外试剂的硼酸酮酸加成反应来实现乳酸类化合物的高效合成J. Am. Chem. Soc., 2019, DOI: 10.1021/jacs.9b09099。有机硼化合物便宜易得,是常用的烷基自由基前体(J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 2280.; Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 1881.α-在自由基反应中通常作为酰基给体(Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 7872.),而在本工作中首次作为自由基受体可以构建季碳原子中心(图一b他们通过核磁共振、吸收光谱等多种谱学方法表征,发现α-酮酸与烷基硼酸可以形成全新的分子复合物,同时促使酮酸硼酸复合物具有可见光吸收。该分子复合物促进了可见光照射下烷基自由基的生成,烷基自由基对酮酸的加成,并避免了新生成碳碳键的逆向断裂。该反应方法无需额外试剂,仅用可见光照射就能引发硼酸酮酸的加成反应来实现各种乳酸衍生物的高效合成(图一c)。一系列的机理实验表明该反应为自由基链式反应,利用流式光反应器可以实现无额外试剂的克级制备重要的乳酸类药物前体。该硼试剂活化酮酸的新型策略可以延伸到二氢吡啶衍生物作为自由基前体对酮酸的加成反应中,通过添加硼试剂作为Lewis酸可以实现一级、二级、甚至三级烷基自由基前体对酮酸的加成反应。该反应可以在有机溶剂与水的混合溶液中进行,具有生物偶联反应的潜质。

  文章第一作者为博士研究生谢莎莎上述研究得到了国家自然科学基金委、中国科学院战略性先导科技专项(B类)、生命有机化学国家重点实验室及中国科学院的资助。

 

 

 

图一. 可见光促进的硼试剂活化的烷基自由基对酮酸的加成反应

 
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