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上海有机所在二氟卡宾化学方面研究取得进展
2017-12-29 中科院有机氟化学重点实验室 | 【】【打印】【关闭

  二氟卡宾是一种活泼的反应中间体,可以实现多种化学反应,如X-H(X = O, N, S)的插入反应、重键的[2+1]环加成等。寻找高效二氟卡宾试剂、发现新颖二氟卡宾反应是有机氟化学的一个重要研究方向。 

  S. A. FuquaD. J. Burton等在上世纪六十年代就实现了醛、酮的Wittig二氟烯基化(ClCF2CO2Na + Ph3P + RCHO → RCH=CF2),但反应机理一直不明确。中国科学院上海有机化学研究所有机氟化学院重点实验室的肖吉昌课题组通过对该反应的深入研究,首次合成出了其关键反应中间体——二氟乙酸鏻内盐(Ph3P+CF2CO2-, PDFA),证实了该反应机理,并实现了这一反应中间体的公斤级制备。研究发现,Ph3P+CF2CO2-不仅可以作为Wittig型二氟烯基化试剂,而且也能成为高效的二氟卡宾试剂。与以往大多数二氟卡宾试剂不同的是:不需要外加任何添加剂或碱,Ph3P+CF2CO2-在温和加热条件下即可释放二氟卡宾(Chem. Commun. 2013, 49, 7513-7515; 2015, 51, 8805-8808; Chem. Eur. J. 2013, 19, 15261-15266) 

    一般认为,三氟甲硫基负离子(CF3S-)可由三氟甲基负离子(CF3-)与硫反应得到,而三氟甲基负离子(CF3-)也能从二氟卡宾(:CF2)与氟离子(F-)反应生成。该课题组发现,由Ph3P+CF2CO2-产生的二氟卡宾确实能与氟离子和硫反应,实现卤代烷的三氟甲硫基化。而且由于该反应无需任何过渡金属、反应速度很快(5分钟),他们与哈佛医学院的梁欢课题组合作,将该策略成功应用于18F标记的三氟甲硫基化(Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 13236-13240)。然而,进一步的机理研究表明,从二氟卡宾到三氟甲硫基负离子的转化并非经历上述普遍认为的过程,而是二氟卡宾先与硫反应生成硫代氟光气(S=CF2),然后再结合氟离子形成三氟甲硫基负离子,这样产生的三氟甲硫基负离子可以很好地实现α-溴代羰基化合物的三氟甲硫基化,也同样发展成了一种高效的18F标记方法(Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 3196-3200)。由于18F标记的诊断试剂是PET(正电子发射断层扫描)技术的核心与基础,Ph3P+CF2CO2-——这一新的二氟卡宾试剂及其反应在PET医学影像诊断试剂的研究与开发中,有潜在的应用前景。 

高效二氟卡宾试剂与单质硫的反应及在18F标记三氟甲硫基化反应中的应用

  上述反应展现了二氟卡宾可以成为一种制备硫代氟光气(S=CF2)的实用方法。尽管硫代氟光气具有独特的反应性能,但由于其制备困难、沸点低、毒性高等缺点,一直未能实现广泛应用。在上述研究基础上,进一步研究了硫代氟光气的反应。发现硫代氟光气可以与不同结构的胺发生反应,分别得到硫代氟甲酰胺(可进一步转化为三氟甲基胺)、异硫氰和二氟甲硫基取代的芳香杂环。反应温和高效,硫代氟光气不需分离、在反应体系中迅速转化,有效避免了硫代氟光气制备、存储和运输中潜在的危险和不便(Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 16669-16673)。该反应可以高效构建含二氟甲硫基的芳杂环,相较于该类分子的已有合成方法具有明显优势,有望用于含氟药物的研究开发。 

    上述工作得到了科技部、国家自然科学基金委、中国科学院和上海市科委的资助。 

氟代硫光气与胺的反应及二氟甲硫基杂环分子的合成

    

 
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