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上海有机所在复杂聚酮天然产物仿生合成领域取得重要进展
2017-09-29 中科院天然产物有机合成化学重点实验室 | 【】【打印】【关闭

  兰卡杀菌素家族(lankacidins)是上世纪六十年代到七十年代期间先后从紫黑链霉菌(Streptomyces vioaceoniger)、灰褐链霉菌(Streptomyces griseofuscus)以及娄彻氏链霉菌旋卷变种(Streptomyces rochei var. volubilis)的发酵液中分离出的一类具有十七元大环内酯结构的聚酮肽杂合类抗生素。生物活性测试表明,该家族天然产物除了对若干革兰氏阳性菌具有显著的生长抑制作用之外,还具有较强的体内抗肿瘤活性,其作用机制近期被证明与抗微管类药物紫杉醇相似。Lankacidin A(药用名sedecamycin,西地霉素)已被广泛用于猪密螺旋体痢疾(Swine dysentery, SD)的预防和治疗。此外,该家族天然产物还对布氏锥虫(Trypanosoma brucei)和伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)有显著杀灭作用,有望在非洲锥虫病(Human African trypanosomiasis)以及莱姆病(Lyme disease)等人畜共患寄生虫病的防治中得到应用。兰卡杀菌素广泛而重要的生理活性使其有可能成为新一代的抗生素。虽然兰卡杀菌素家族天然产物可通过生物发酵大量获得,但是由于其化学结构对酸碱较为敏感,限制了基于后期化学衍生化的半合成策略的实施,难以深入开展构效关系研究。因此,发展高效的合成路线显得尤为重要。多年以来,国际上多个研究组均致力于lankacidins的合成研究,Kende小组于1993年首次实现了lankacidin C的全合成,路线冗长(线性最长34步,总46步)。2000年,Williams小组完成了脱羧家族成员lankacyclinol的全合成(线性最长25步,总39步)。 

  中国科学院上海有机化学研究所天然产物有机合成化学院重点实验室的洪然课题组近期完成了兰卡杀菌素家族lankacidinollankacyclinol的仿生全合成(J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 12939-12942. doi: 10.1021/jacs.7b08500)。研究团队受到生物合成路径中独特的大环构建策略的启发,针对现有化学合成策略中C3羰基的氧化态调整及保护基操作过于繁琐的问题,采取了预置C3C18位氧化态以及氮原子取代基的Mannich大环环化策略,设计使用四个从商品化原料出发可快速大量获得的手性模块,通过可靠的六步反应,克级规模地制备了长链亚胺前体。在前期分子间模型反应探索的最优条件下,该化合物在非极性溶剂中建立热解平衡,产生的N-酰基共轭亚胺中间体被长链碳端的b-酮基-d-戊内酯结构单元捕获,立体选择性地形成目标分子核心结构的C2-C18键。最后通过细心地优化脱除硅基保护基条件,可以选择性地合成两个天然产物,并在此过程中首次发现了lankacidinol在酸性条件下C7-OH的立体选择性1,5-转位平衡现象。该仿生合成工作的完成为进一步探索lankacidin家族天然产物的生物合成机制和构效关系提供了有力支持。 

兰卡杀菌素的仿生全合成

  该研究工作发表后得到了研究同行的广泛关注,并在近期出版的美国化学会志(JACS)上作为“突出报道”(Spotlights) 加以评述和推荐。 

  上述研究工作得到国家自然科学基金委上海市科委中科院前沿科学重点研究项目和中科院战略性先导科技专项(B类)的经费支持。     

  论文链接:http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.7b08500 

 
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