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上海有机所在铜催化的杂原子芳基化反应研究再获突破
2016-10-27 生命有机化学国家重点实验室 | 【】【打印】【关闭

  2015年、2016年连续报道草酸二酰胺配体促进的铜催化的芳基氯代物与伯胺、氨水、苯酚的高效偶联反应后,近期,中国科学院上海有机化学研究所的马大为研究团队进一步发展了温和条件下的芳基卤代物的羟基化反应(J. Am. Chem. Soc., 2016, http://dx.doi.org/10.1021/jacs.6b08114)。 

  -杂原子键的形成是有机合成中的一个重要转化。根据统计,在制药公司常用的合成转化反应中,杂原子的烷基化和芳基化反应位列第一。钯、铜催化的偶联反应是两类最为有效的构建碳-杂原子键的方法。其中,铜催化的芳基卤代物的反应长期以来有着催化剂用量大,以及芳基氯代物不易活化的局限。在前期的研究中,马大为研究团队发展了一系列草酸二酰胺配体,可以有效促进铜催化的芳基氯代物与各类亲核试剂的偶联反应,在较温和的条件下生成相应的芳胺化合物和二芳醚 (J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 11942Org. Lett. 2015, 17, 5934Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 6211)(图一)。草酸二酰胺配体的发现,解决了铜催化杂原子芳基化的芳基氯代物普适性的难题,大大扩展了铜催化杂原子芳基化反应的使用范围。 

  图一、草酸酰胺配体促进的铜催化的芳基氯代物的C-NC-O偶联反应 

  最近,马大为研究团队进一步研究发现,双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酸酰胺(BHMPO)配体可以非常高效的促进芳基卤代物的直接羟基化反应(图二)。首先,对于不活泼的芳基氯代物,采用氢氧化锂作为羟基化试剂,Cu(acac)2/BHMPO催化体系使得羟基化反应能在130 oC条件下进行,高收率的得到相应的苯酚和羟基杂芳基化合物,给电子和吸电子的芳基氯代物都能很好的反应,杂芳基氯代物包括吡啶、喹啉、吲哚、苯并噻唑、苯并咪唑等也是合适的反应底物。对于芳基溴代物,该偶联反应在80 oC即可发生,而且催化剂用量可以降至0.5mol%;对于最活泼的芳基碘代物,反应温度可进一步降至60 oC,羟基化试剂可采用更为廉价的氢氧化钾。值得注意的是,20 mmol规模的3-氯苯乙酮的羟基化反应在较低催化剂量(2 mol% Cu(acac)2/2 mol% BHMPO)即可以78% 的收率得到3-羟基苯乙酮;而采用3--1-碘苯作为反应物,60 oC的反应条件下可以选择性的制备3-溴苯酚,而且反应时间也大大缩短。这些优势都有助于将来应用该方法大规模合成相关苯酚类化合物。 

  苯酚、羟基杂芳基化合物以及相关衍生物结构在医药,农药和有机材料分子中广泛存在。由于芳基卤代物的经济易得以及反应选择性可控等优势,芳基卤代物直接羟基化反应是合成该类化合物的重要方法。BuchwaldBeller等发展了高效的钯催化的芳基氯代物直接羟基化反应,但是对于铜催化的直接羟基化反应此前只能使用与芳基碘与芳基溴,而且,催化剂用量较高(5-10 mol %铜盐和10-300 mol %配体),反应温度也高达100-140 oC 

  马大为研究团队成功地实现了铜催化的芳基氯代物的直接羟基化反应,对于活泼的芳基碘代物和溴代物该反应更可在很低的催化剂用量和温和的反应温度下进行,是对草酸酰胺配体应用的进一步发展。他们的新催化体系有望成为一个非常有竞争力的试剂,在苯酚和羟基杂芳基化合物合成中得到应用。 

  上述研究工作得到了中国科学院和国家自然科学基金委相关项目的大力资助。 

  图二、Cu(acac)2/BHMPO促进的芳基卤代物的直接羟基化反应 

 

 
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