2025年8月13日，生命过程小分子调控全国重点实验室廖苍松团队与中国科学院上海药物研究所张睿团队联合中国科学院天津工业生物技术研究所盛翔团队首次报道了利用醛缩酶催化SN2取代反应一步高效高选择性合成复杂非天然氨基酸，相关研究以“Bimolecular Nucleophilic Substitution (SN2) Reaction Catalyzed by L-Threonine Aldolase”为题发表于期刊Journal of the American Chemical Society上。
双分子亲核取代（SN2）反应与羟醛缩合反应是有机化学及生物化学合成中的核心反应类型。然而，它们的反应机制具有根本性的差异。自然界分别进化出了专一的酶家族催化这两类反应：即催化羟醛缩合的醛缩酶，以及催化SN2途径的甲基转移酶等类似酶。在此之前，尚未报道醛缩酶能够催化SN2取代反应。
该研究首次报道了重新利用L-苏氨酸醛缩酶来催化SN2反应。这一全新催化活性利用易得的卤代α-羰基化合物，实现甘氨酸分子中sp³杂化Cα–H的不对称烷基化反应。通过机理研究与理论计算分析，该研究阐明了酶的活性位点如何精确调控底物的空间构型，使其有利于形成SN2反应过渡态。同时该研究进一步开发了碘化物辅助的Finkelstein反应策略，显著提升反应的转化效率。该研究开发的生物催化平台为高效制备种类繁多的、具有高对映体纯度的非天然α-氨基酸（29种实例）提供了途径，最高收率可达95%，并实现了卓越的立体控制(e.r. > 99:1)。最终利用全细胞催化实现KMO抑制剂m-NBA和FCE2883A等生物活性分子的10克级高效制备。这一发现不仅拓展了醛缩酶的催化功能范围，更突显了醛缩酶催化的非天然反应在不对称合成中的应用潜力。
上海药物所和南京中医药大学联合培养硕士研究生杨慧君和天津工业生物技术研究所李沁柔为本论文共同第一作者。上海药物所廖苍松研究员、张睿副研究员以及天津工生所盛翔研究员为本论文共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金、中国科学院基础研究青年科学家计划和中国科学院战略性先导科技专项的资助。
全文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c07660
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