四重霉素的生物合成研究进展为进一步探索自然界可能的酶催化Diels-Alder反应奠定基础

Diels-Alder反应是化学合成中构建六员环的重要策略之一，它的高效性、区域选择性和立体选择性使其备受合成化学家的青睐。同样，科学家推测大自然在生物体内合成天然产物的过程中，也使用了Diels-Alder反应这一策略，代表之一就是抗病毒的大环化合物四重霉素（Quartromicin）。该化合物是螺乙酰乙酸内酯家族化合物中最独特的成员，它具有一个全碳的32元大环，包含四个螺乙酰乙酸内酯单元，整体分子骨架呈C2-对称，也是目前天然产物中为数不多的全合成仍未完成的化合物之一。 

生命有机重点实验室唐功利课题组的贺海燕和潘海学等人成功克隆了四重霉素的生物合成基因簇，并通过体外实验证实了四重霉素的生物合成所必须的两条不同长度的聚酮链1和2（polyketide chain）是由同一套聚酮合成酶（polyketide synthase）通过一种模块跳跃（module skipping）的机制来负责合成的（Chem. Biol. 2012, 19, 1313-1323）。 

在此基础上，课题组的吴龙飞和贺海燕等人通过化学合成的手段获得底物1和2。在体外证实了构建四重霉素的前体3和6 (可能的双烯烃体和亲双烯体)是通过两步酶催化反应生成：乙酰基转移酶QmnD3 负责上载一个乙酰基活化伯羟基，α/β水解酶家族蛋白QmnD4负责消除乙酸得到环外双键产物（Org. Lett. 2014, 16, 1578-1581 ）。以上工作不但阐明了螺乙酰乙酸家族化合物生物合成中通用的双键形成机制，而且为进一步探索四重霉素中的螺乙酰乙酸内酯环是否由分子间Diels-Alder反应构建奠定了坚实的基础。