不对称ƞ³-取代反应是构建手性不饱和片段的一条重要途径。中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学全国重点实验室何智涛课题组一直致力于非经典的ƞ³-取代反应研究，直接利用简单易得的不饱和烃类物质作为反应底物，突破经典模式底物中杂原子离去基限制和选择性控制难题。前期已发展了一系列催化转化策略，包括：1）不饱和烃的直接氢官能团化（JACS,2021, 143, 7285; ACIE,2023, 62, e202215568; JACS,2023, 145, 3915; Nat. Commun. 2023, 14, 6303; ACIE,2025, 64, e202413428; Nat. Synth.2025,doi.org/10.1038/s44160-025-00870-z）。2）迁移烯丙位C-H键活化（Nat. Commun. 2021, 12, 5626; ACIE, 2023, 62, e202307628）。3）烯丙位C-C键活化（Nat. Synth.2024, 3, 1011; JACS,2024, 146, 29857）。4）远程离去基参与的ƞ³-取代（Nat. Synth. 2023, 2, 37; ACIE, 2023, 62, e202301556; ACIE, 2023, 62, e202314517）。5）原位组装烯丙基化（ACIE,2025, 64, e202513611）。在此基础上，该课题组进一步探索非张力sp³碳-碳键的立体发散性烷基化反应，开发了一种钯/铜协同催化体系，同时以高收率和高选择性制备出所有四种立体异构体，展示了烯丙位非张力烷基碳-碳键作为烯丙基化反应底物的可靠性 ( Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202516620)。

从相同底物出发，通过立体发散性合成获取目标分子所有构型的转化方法，近年来引起了广泛关注。目前，基于烯丙位杂原子离去基和不饱和烃的立体发散型合成有较多的探索。相比之下，同时断裂非张力烷基碳-碳键并精确调控双立体中心的合成具有较高的挑战性，尚未有研究报道（图1）。近日，金属有机化学全国重点实验室何智涛课题组在Angew. Chem. Int. Ed. 上在线发表了题为 “Stereodivergent Alkylation of Unstrained C(sp³)-C(sp³) Bonds”的研究论文。该工作报道了一种金属/配体调控的立体发散合成策略，通过消旋的烯丙基底物与消旋的氨基酸酯或氟代吡啶酯间的反应，同时制备了四种立体构型的产物。非张力烷基碳-碳键的立体发散性转化展现出良好的反应活性、对映选择性和非对映选择性控制效果。不同于传统的去消旋化观点，一系列机理实验表明，该反应是通过共轭二烯中间体的形成来实现消旋底物的高效去消旋化。

图1 非张力烷基碳碳键的立体发散性取代

该研究工作主要由研究生刘洋和邓必成完成。感谢基金委、上海市科委、上海有机所和金属有机化学全国重点实验室等的资助。